Ретиноиды представляют собой структурные аналоги витамина А (ретинола). Витамин А растворяется в жирах и поступает в организм непосредственно с продуктами питания (например, печенью) или вырабатывается из каротиноидов - окрашенных предшественников витамина, которые в большом количестве содержатся в овощах (морковь). Физиологическое действие витамина А многогранно, но наиболее важные функции включают участие в дифференциации тканей (особенно эпителиальных), процессе роста в целом, осуществлении функции зрения и репродукции. Ретиноиды могут образовываться естественным путем в процессе метаболизма витамина А, но большинство из них получают синтетическим путем. Синтетические ретиноиды образуются изменением либо полюсной концевой группы, либо боковой полиеновой цепочки или циклической группы витамина А. С 1968 г. были синтезированы и опробованы на наличие биологических свойств более 1500 ретиноидов.
Действие витамина А на клетки осуществляется по механизму, сходному с кортикостероидным. Некоторые ученые считают даже, что его можно рассматривать в качестве гормона. Влияние витамина А на клетки происходит через соединение с ретинолом и связывающими ретиноевую кислоту протеинами, которые были обнаружены в ядре. По-видимому, ткани способны регулировать свою потребность в витамине А и ретиноидах путем изменения концентрации связывающих их протеинов.
Ретиноиды назначают как внутрь, так и местно. Единственным местно применяемым в США ретиноидом является третиноин - естественный метаболит витамина А. Третиноин используется в форме крема (0,025%, 0,05% и 0,1% концентрации), геля (0,01% и 0,025% концентрации), а также в жидком (0,05% концентрация) и твердом виде и продается под названием "Retin-A". Для приема внутрь в США имеются 2 синтетических ретиноида - изотретиноин и этретинат. Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) применяется в капсулах (по 10, 20, 40 мг) и продается под названием "Accutane" (Аккутан). Этретинат также выпускается в капсулах (по 10 и 25 мг) и продается под названием "Tegison" (Тегисон). Еще один синтетический ретиноид - Ацитретин - производится в Европе. Несколько изучаемых в настоящее время ретиноидов, включая Адапален, Тазаротен и Темаротен, по-видимому, являются перспективными, и их производство, вероятно, начнется в самые ближайшие годы.
Местное применение третиноина официально одобрено Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами только для лечения вульгарных угрей, однако этот препарат используется и для лечения многих других кожных заболеваний.
Некоторые официально не признанные показания к применению ретиноидов:
Самый частый побочный эффект применения третиноина - реакция раздражения, проявляющаяся в виде эритемы и шелушения. Выраженные реакции раздражения могут потребовать уменьшения концентрации препарата в лекарственном средстве или частоты его применения. Имеются сообщения и об истинных контактных аллергических дерматитах, вызванных местным применением третиноина, но таковые, однако, наблюдаются редко. Вероятная, хотя и не актуальная проблема заключается также в легкой воспламеняемости геля с третиноином. По крайней мере, в одном из дерматологических отчетов предписывается, что вышеуказанный фактор следует учитывать при разведении костров во время охотничьих вылазок.
Применяемый местно третиноин, согласно классификации, относится к препаратам категории "С", что означает невозможность определить, какую опасность он представляет для плода. Четкие данные исследований на людях отсутствуют, однако опыты на животных показали, что использование препарата в дозах, в 320 раз превосходящих те, что приняты в клинической практике, не вызывает тератогенного действия. Ретроспективное исследование, проведенное английскими учеными, не обнаружило наличия тератогенного эффекта при местном применении третиноина беременными женщинами. Но в связи с тем, что высокие дозы третиноина (в 1000 раз превышающие получаемые человеком при местном применении) оказывают тератогенное действие у крыс, получающих его внутрь, многие дерматологи отказываются от назначения его беременным женщинам во избежание юридической ответственности в случае возникновения врожденной патологии. Другие дерматологи, однако, продолжают применять третиноин в качестве наружного средства у беременных, поскольку преимущества от его использования оцениваются ими выше, чем возможный, хотя и не доказанный риск. В настоящее время неизвестно, проникает ли наружно применяемый третиноин в женское молоко, тем не менее фирма-производитель рекомендует соблюдать осторожность при назначении этого препарата кормящим матерям.
В литературе описано не менее 50 различных острых и хронических реакций, обусловленных ретиноидами. У 90% пациентов, принимающих внутрь изотретиноин в терапевтических дозах, отмечается хейлит или ксероз той или иной степени выраженности.
Изотретиноин и этретинат хотя и имеют много общего в терапевтическом действии, существенно отличаются друг от друга. Считается, что изотретиноин более эффективен при заболеваниях фолликулов (например, простых и розовых угрях, фолликулитах, вызванных грамотрицательной микрофлорой), а этретинат - при пустулезном псориазе и пустулезных высыпаниях на ладонях и подошвах. Их полагают одинаково эффективными при нарушениях кератинизации (например, при ихтиозе), хотя серьезных сравнительных исследований до сих пор не проводилось. Применение этретината одобрено Агентством по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами только при тяжелом стойком псориазе. Он особенно эффективен при пустулезной и эритродермической формах псориаза. В этих случаях этретинат часто используют для монотерапии, но его можно сочетать с другими формами терапии (например, ПУВА) при лечении бляшечного псориаза. Как и изотретиноин, этретинат назначается при многих других кожных заболеваниях.
Некоторые официально не признанные показания к применению этретината:
Как и в случае с другими ретиноидами, механизм действия этретината до конца не ясен. Клинический эффект и гистологические изменения от его применения при псориазе и нарушениях кератинизации предполагают его нормализующее влияние на процесс ороговения. Хороший терапевтический эффект при пустулезном псориазе, пустулезных высыпаниях ладоней и подошв, а также субкорнеальном пустулезном дерматозе указывает на то, что этретинат также модифицирует функцию нейтрофилов.
Этретинат назначается при лечении псориаза после соответствующей консультации и проведения лабораторных тестов (на функцию печени и содержание липидов в сыворотке крови) этретинат принимают 2 раза в день вместе с пищей в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Дозу можно изменять как в сторону увеличения, так и уменьшения, в зависимости от переносимости и клинического эффекта, но она не должна превышать 1,5 мг/кг. После получения первоначального эффекта от терапии (для этого, как правило, требуется 8-16 недель) стандартная поддерживающая доза составляет 0,5-0,75 мг/кг.
Противопоказания применения этретината беременныеми женщинами сходны с таковыми при приеме изотретиноина (см. выше). Как и изотретиноин, этретинат относится к препаратам категории "X", т. е. абсолютно противопоказан беременным. В отличие от изотретиноина, период окончательного полувыведения которого составляет 10-20 часов, у этретината, откладывающегося в жировой ткани, этот период составляет 120 дней. Имеются сообщения о наличии врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, забеременевшими в течение 2-х лет после прекращения приема этретината. Фирмы-производители указывают, что "безопасного" времени для беременности после лечения этретинатом не существует. По этой причине большинство дерматологов не назначают этретинат женщинам в детородном возрасте.